De underliggende mekanismer bag type 2-diabetes

For at kunne hjælpe patienter med type 2-diabetes er det nødvendigt at have en forståelse af, hvordan sygdommen opstår. Historisk set har der været mange forskellige og komplekse teorier om årsagerne til type 2-diabetes. Denne kompleksitet kan være årsagen til, at både klinikere og patienter ofte har svært ved at opnå en god forståelse af de underliggende mekanismer.

Der er dog i de senere år opnået videnskabelig konsensus omkring en enkel model for, hvordan type 2-diabetes udvikles – den såkaldte tvillinge-cyklusmodel. Modellen er udviklet af den britiske forsker Roy Taylor og er blevet valideret i en lang række studier. Den giver et præcist og praktisk fundament for, hvordan man som kliniker kan tale med patienter om årsagerne til deres sygdom.

Tvillinge-cyklusmodellen

I modellen er den underliggende årsag et kronisk kalorieoverskud og deraf følgende vægtøgning. Til at begynde med lagrer kroppen de overskydende kalorier i de perifere fedtdepoter, men på et tidspunkt kan der ikke længere lagres mere fedt perifert. En større andel af de overskydende kalorier vil derfor blive lagret centralt omkring organerne, hvor de bidrager til udviklingen af insulinresistens. For hver enkelt person findes der en individuel grænse for, hvor meget fedt der kan lagres centralt, før der udvikles type 2-diabetes. Denne grænse kaldes den personlige fedttærskel. Når denne grænse overskrides, aktiveres to skadelige cyklusser med udgangspunkt i henholdsvis leveren og bugspytkirtlen.

Læs vores sundhedsguide: Type 2-diabetes og en plantebaseret kost

Lever-cyklussen

Når der ophobes fedt i leverceller – hvilket sker, når man nærmer sig den personlige fedttærskel – bliver levercellerne insulinresistente. Under normale omstændigheder signalerer insulin til levercellerne, at de skal mindske eller stoppe produktionen af glukose. Når dette signal ikke længere virker på grund af insulinresistens, medfører det både et højt blodsukker og en øget insulinproduktion, da bugspytkirtlen forsøger at kompensere ved at producere mere insulin.

Et højt insulinniveau får leverceller til i højere grad at omdanne sukker til fedt (de novo lipogenese). Det fører til en øget mængde intracellulært fedt, hvilket yderligere forværrer insulinresistensen, som igen fører til højere blodsukker og insulinniveau – en negativ cyklus er dermed skabt.

Leveren forsøger at kompensere for den øgede fedtmængde ved at eksportere det ud i blodbanen i form af VLDL-partikler. Dette er en underliggende årsag til forhøjet LDL-kolesterol og høje niveauer af triglycerider, som ofte ses hos patienter med type 2-diabetes.

Bugspytkirtel-cyklussen

En del af det fedt, der eksporteres fra leveren i form af VLDL-partikler, ender i bugspytkirtlen. Dette fedt ophobes især omkring β-cellerne, som producerer insulin. Intracellulært fedt i β-cellerne fører til, at cellerne bliver dysfunktionelle eller nedbrydes. Over tid opstår en cyklus, hvor insulinproduktionen falder, blodsukkeret stiger, leveren frigiver mere fedt, og der ophobes yderligere fedt i bugspytkirtlen.

Samlet set opstår der altså to negative cyklusser, som forstærker hinanden – deraf navnet: Tvillinge-cyklusmodellen.

Overskydende kalorier, kombineret med eventuel insulinresistens i muskulaturen, fører til ophobning af fedt i leveren, hvilket fører til den første negative cyklus(lever). Leveren frigiver fedt, der ikke kan optages i de fyldte perifere fedtdepoter, som derfor delvist aflejres i bugspytkirtlen omkring de langerhanske øer, som medfører at den anden negative cyklus (bugspytkirtel) opstår. Tilsammen fører de til gradvist stigende blodsukker. 

Figuren er gengivet med tilladelse fra Taylor & Barnes, Diabetologia 2018 61:273–283.

De kliniske implikationer af tvillinge-cyklusmodellen

Denne model tydeliggør, at det vigtigste i forebyggelsen af type 2-diabetes er at undgå, at den personlige fedttærskel overskrides. Det er derfor afgørende, at patienter i prædiabetesområdet informeres om vigtigheden af at modvirke vægtøgning, og at de i denne fase får hjælp til livsstilsændringer. Dette understøttes af et større finsk, randomiseret klinisk forsøg, som har vist, at livsstilsinterventioner hos prædiabetikere effektivt kan forhindre progression af type 2-diabetes (1).

De første tegn på at en patient nærmer sig den personlige fedttærskel vil oftest være stigende LDL-kolesterol og triglycerider. Først når insulinresistensen er betydelig, begynder HbA1c at stige. Når HbA1c befinder sig i prædiabetesområdet (42–47 mmol/mol), kan det siges, at patienten balancerer på sin personlige fedttærskel. Selv en mindre vægtøgning på få kilo kan her være nok til, at patienten udvikler type 2-diabetes.

Tvillinge-cyklusmodellen illustrerer også, at det er muligt at opnå remission af diabetes. Remission defineres som tre måneder med HbA1c under 48 mmol/mol uden brug af medicin. I det engelske, randomiserede kliniske forsøg DiRECT fandt de, at et vægttab på 10 % var nok til, at patienter med type 2-diabetes kom under deres personlige fedttærskel og opnåede remission (2).

DiRECT studiet illustrerer, at det er muligt at have remission som mål. Det er dog forudsat, at der er tale om en relativt nydiagnosticeret type-2 diabetes (indenfor ca. 6 år). Herefter vil der ofte være anseligt nedsat insulinproduktion, grundet førnævnte skader på β-cellerne. Det vil medføre, at selv omfattende livstilsændringer og vægttab, ikke vil være nok til at opnå remission.

Kostens rolle for fedtophobning i leveren 

Vægt er ikke den eneste faktor, der påvirker lever- og bugspytkirtelcyklussen. Spisemønstre spiller også en rolle – især indtaget af mættet fedt. Studier har vist, at et højt indtag af mættet fedt fører til større ophobning af fedt i leveren, uafhængigt af vægt og kalorieindtag (3). Et højt indtag af mættet fedt har også vist sig at føre til dysfunktion af β-cellerne (4). Det er særligt vigtigt, da visse kostkure, såsom low-carb-diæter, som anbefales til type 2-diabetikere, kan være meget rige på mættet fedt.

Teksten er skrevet af Tobias Schmidt Hansen, almen praktiserende læge.

Toolbox til type 2-diabetes - her kan du finde yderligere materiale